ABSTRACT Introduction: COVID-19, rocked the world in December 2019. Since its inception, it has been observed that older patients are prone to develop severe forms of the disease. Objective: To determine the role of age as a variable associated with severity in COVID-19 patients. Methods: A retrospective cohort analytical study was conducted in 150 patients diagnosed with COVID-19, during March to June 2020. The severity was analyzed according to age groups, and a simple binary logistic regression model was used. Clinical and laboratory variables at hospital admission were summarized for the comparison of two age groups from the optimal cut-off point for age using the ROC curve. The free software R version 4.0.2 (22-06-2020) was used for processing. Results: The age of the patients had a wide range, with disease severity predominating in the older age groups. The optimal cut-off point calculated was 71.5. Was observed that from 70 years of age onwards patients had greater comorbidity and altered laboratory tests. Likewise, a greater number of symptoms, hospital stay, and number of deaths. Conclusions: Age is a risk factor associated with severity in patients with COVID-19, which increases significantly after 70 years of age, where a series of factors coexist which, together with advanced age, play an important role in the prognosis.

RESUMEN Introducción: La COVID-19, estremeció al mundo en diciembre de 2019. Desde sus inicios se ha observado que los pacientes de mayor edad son propensos a desarrollar formas graves de la enfermedad. Objetivo: Determinar el papel de la edad como variable asociada a la gravedad en pacientes con la COVID-19. Métodos: Se realizó un estudio analítico retrospectivo de cohorte en 150 pacientes diagnosticados con la COVID-19, desde marzo hasta junio de 2020. Se analizó la gravedad según grupos de edades, mediante un modelo de regresión logística binaria simple. Fueron resumidas variables clínicas y de laboratorio al ingreso hospitalario, para la comparación de 2 grupos de edad a partir del punto de corte óptimo para la edad mediante la curva ROC. Se utilizó el software libre R versión 4.0.2 (22-06-2020) para el procesamiento. Resultados : La edad de los pacientes tuvo un amplio rango; predominó la gravedad de la enfermedad en los grupos de edad avanzada. El punto de corte óptimo calculado fue 71,5; se observó que a partir de los 70 años los pacientes tenían mayor comorbilidad y pruebas de laboratorio alteradas. Igualmente, tuvieron mayor cantidad de síntomas, estadía hospitalaria y número de fallecidos. Conclusiones: La edad constituye un factor de riesgo asociado a la gravedad en pacientes con la COVID-19; aumenta significativamente a partir de los 70 años, cuando coexisten una serie de factores que, unidos a la edad avanzada, juegan un importante papel en el pronóstico.

ABSTRACT Introduction: risk prediction and predictive models are known for their usefulness in estimating disease planning and action. The present work has the objective of developing a system of algorithms for risk stratification in the care process of patients with COVID-19.Introducción. Objective: to develop a system of algorithms for risk stratification in the care process of patients with COVID-19. Methods: the algorithms were designed based on a predictive model developed in a cohort of 150 patients from the “Manuel Fajardo” Hospital with the diagnosis of COVID-19 in the period from March to June 2020. They were constructed with the results obtained in the different stages of the research and the expert criteria of the authors. It includes the application of the risk prediction nomogram created with the variables that are part of the definitive results of the model. Results: for the initial evaluation of patients, age, comorbidities, clinical manifestations and the Quick SOFA prognostic scale were taken into account, which define where the patient is admitted. Chest X-ray and the application of the predictive nomogram, which classifies patients as high or low risk, are included in the hospitalization wards. Guidelines are established for the management of high-risk patients and treatment recommendations are made once the alterations in the complementary tests have been determined. Conclusions: risk stratification algorithms constitute a tool for the treatment of patients with COVID-19 and offer therapeutic interventions that halt disease progression.

RESUMEN Introducción: la predicción del riesgo y los modelos predictivos son conocidos por su utilidad para estimar la planificación y la actuación en torno a las enfermedades. El presente trabajo tiene como objetivo desarrollar un sistema de algoritmos para la estratificación del riesgo en el proceso de atención a pacientes enfermos con COVID-19. Objetivo: desarrollar un sistema de algoritmos para la estratificación del riesgo en el proceso de atención a los pacientes con COVID-19. Métodos: los algoritmos se diseñaron a partir de un modelo predictivo desarrollado en una cohorte de 150 pacientes del Hospital “Manuel Fajardo” con el diagnóstico de COVID-19 en el período de marzo a junio de 2020. Fueron construidos con los resultados que se obtuvieron en las diferentes etapas de la investigación y el criterio de expertos de los autores. Incluye la aplicación del nomograma de predicción de riesgo creado con las variables que forman parte de los resultados definitivos del modelo. Resultados: para la evaluación inicial de los pacientes se tuvieron en cuenta la edad, las comorbilidades, las manifestaciones clínicas y la escala pronóstica Quick SOFA, que definen dónde ingresa el paciente. En las salas de hospitalización se incluyen la radiografía de tórax y la aplicación del nomograma de predicción que clasifica a los pacientes en alto o bajo riesgo. Se establecen pautas para el manejo del paciente alto riesgo y se realizan recomendaciones en el tratamiento una vez determinadas las alteraciones en los exámenes complementarios. Conclusiones: los algoritmos para la estratificación del riesgo constituyen una herramienta para el tratamiento a pacientes con COVID-19 y ofrecen intervenciones terapéuticas que detienen la progresión de la enfermedad.

ABSTRACT Introduction: The changes that occur in the immune system with aging are commonly termed immunosenescence. Objective: To investigate the effect of age and gender on lymphocyte populations in healthy humans and patients diagnosed with lung cancer, to evaluate immunosenescence biomarkers to predict clinical efficacy of CIMAvax-EGF cancer vaccine and to evaluate whether the administration of a thymic factor influences the distribution of immunosenescence biomarkers and populations of the immune system. Methods: an evaluation was made of immunosenescence markers in healthy people of all ages and in patients diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC). Results: In the healthy volunteers, CD4+ T lymphocytes and B cells decreased with age, while terminally differentiated T cells increased. There were different patterns of immunosenescence with respect to sex. The treatment of elderly patients diagnosed with recurrent respiratory infections with the thymic factor Biomodulina T (BT) induced the expansion of naïve CD4+ T cells, CD8+ stem cell-like memory (SCM) and CD4+ recent thymic emigrants (RTE), whereas CD4+ and CD8+ T cells expressing PD1 decreased after the treatment with BT. Moreover, BT did not increase CD4+ Tregs. The absolute count of CD19+ and the CD4/CD8 ratio were significantly lower in NSCLC patients than in age-paired controls, while IL-6 serum concentration and terminally differentiated T cells increased in NSCLC patients treated with platinum-based chemotherapy. Vaccinated patients with frequency <24 % of CD8 + CD28− T cells, >40 % of CD4 T cells and CD4/CD8 ratio higher than two at the beginning of immunotherapy achieved a 20-month increase in median survival regarding control patients. This study showed for the first time the pattern of immunosenescence markers in the Cuban population and suggests that these markers can be modified by age, sex, cancer and platinum-based chemotherapy.

RESUMEN Introducción: Los cambios en el sistema inmune relacionados con la edad se han denominado inmunosenescencia. Objetivos: investigar el efecto de la edad y el sexo en las poblaciones de linfocitos de personas sanas y de pacientes con cáncer de pulmón para evaluar el valor predictivo de los marcadores de en relación con la eficacia clínica de la vacuna terapéutica CIMAvax-EGF, así como evaluar si la administración de un factor tímico influye en la distribución de los marcadores de inmunosenescencia y las poblaciones del sistema inmunitario. Métodos: Se estudiaron los marcadores de inmunosenescencia en personas “aparentemente sanas” de todas las edades y en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Resultados: En los sanos, los linfocitos T CD4+ y las células B disminuyeron con la edad y aumentaron las células T terminalmente diferenciadas, con diferente manifestación en los dos sexos. La intervención de ancianos con infecciones respiratorias recurrentes con el factor tímico Biomodulina T indujo la expansión de linfocitos T CD4+ vírgenes, CD4+ recientemente emigrados del timo y CD8+ de memoria con caracteres de células madre, junto a la disminución de las células T que expresan el receptor de muerte celular programada (PD1), sin modificación de la frecuencia de las células T reguladoras. La evaluación de los marcadores de inmunosenescencia en pacientes con CPCNP mostró que en los pacientes con cáncer disminuyeron los linfocitos B y el índice CD4/CD8, mientras que el empleo de quimioterapia basada en platinos incrementó los niveles de IL-6 y las células T CD28 negativas. La frecuencia de linfocitos T CD4+ por encima de 40 %, la frecuencia de células T diferenciación terminal CD8+CD28- por debajo de 24 % y la razón CD4/CD8 por encima de dos, predicen el beneficio clínico de los pacientes con cáncer de pulmón tratados con la vacuna terapéutica CIMAvax-EGF, lo que convierte a estos marcadores en potenciales predictores de la eficacia de esta vacuna. Este estudio mostró por primera vez el patrón de los marcadores de inmunosenescencia en la población cubana y sugiere que estos marcadores pueden ser modificados por la edad, el sexo, el cáncer y la quimioterapia basada en platinos.

ABSTRACT Introduction: The assessment of the key success factors of innovation in the biotechnology industry applied to health constitutes a research problem. Objective: To assess innovation process in a Cuban center of biotechnology applied to health. Methods: It was applied in two moments the survey of innovation in the Molecular Immunology Center. The results were processed by the box plot, basic statistics and analysis of the correlation. Scientific articles that show the results of innovation in the Center were analyzed. Results: The survey was applied in 2015 and 2018 to 33 members of the board of directors and to specialists, and being identified innovation, quality and leadership as generic strategies, and quality and the market as objectives of innovation. The most important sources of innovation referred to the research and development activities, production, top management and research centers. The limiting factors are related to the long term return of innovation, financing, and the acquisition of supplies. Conclusions: The assessment of innovation in the Biotechnology Center corroborated the significance of the innovation strategy for the company as a key factor, which places it in a position of excellence in the Cuban and international biopharmaceutical industry.

RESUMEN Introducción: La evaluación de los factores claves de éxito de la innovación en la industria biotecnológica aplicada a la salud constituye un problema de investigación. Objetivo: Evaluar la innovación en un centro cubano de la biotecnología aplicada a la salud. Métodos: Se aplicó en dos momentos la encuesta de innovación en el Centro de Inmunología Molecular. Los resultados se procesaron con el diagrama de caja, la estadística básica y el análisis de la correlación. Se analizaron artículos científicos que muestran los resultados de la innovación en el centro. Resultados: La encuesta se aplicó en el 2015 y 2018 a 33 miembros del consejo de dirección y a especialistas, identificándose como estrategias genéricas las de innovación, calidad y liderazgo y como objetivos de innovación los de calidad y el mercado. Las fuentes de innovación más importantes se refieren a las actividades de investigación y desarrollo, la producción, la alta dirección y los centros de investigaciones. Los factores que limitan están relacionados con el período largo de rentabilidad de la innovación, el financiamiento y la adquisición de los insumos. Conclusiones: La evaluación de la innovación en el centro de biotecnología corroboró la significación que tiene para la empresa la estrategia de innovación como factor clave, que lo ubica en una posición de excelencia en la industria biofarmacéutica cubana e internacional.

ABSTRACT Introduction: The assessment of the key success factors of innovation in the biotechnology industry applied to health constitutes a research problem. Objective: To assess innovation process in a Cuban center of biotechnology applied to health. Methods: It was applied in two moments the survey of innovation in the Molecular Immunology Center. The results were processed by the box plot, basic statistics and analysis of the correlation. Scientific articles that show the results of innovation in the Center were analyzed. Results: The survey was applied in 2015 and 2018 to 33 members of the board of directors and to specialists, and being identified innovation, quality and leadership as generic strategies, and quality and the market as objectives of innovation. The most important sources of innovation referred to the research and development activities, production, top management and research centers. The limiting factors are related to the long term return of innovation, financing, and the acquisition of supplies. Conclusions: The assessment of innovation in the Biotechnology Center corroborated the significance of the innovation strategy for the company as a key factor, which places it in a position of excellence in the Cuban and international biopharmaceutical industry.

RESUMEN Introducción: La evaluación de los factores claves de éxito de la innovación en la industria biotecnológica aplicada a la salud constituye un problema de investigación. Objetivo: Evaluar la innovación en un centro cubano de la biotecnología aplicada a la salud. Métodos: Se aplicó en dos momentos la encuesta de innovación en el Centro de Inmunología Molecular. Los resultados se procesaron con el diagrama de caja, la estadística básica y el análisis de la correlación. Se analizaron artículos científicos que muestran los resultados de la innovación en el centro. Resultados: La encuesta se aplicó en el 2015 y 2018 a 33 miembros del consejo de dirección y a especialistas, identificándose como estrategias genéricas las de innovación, calidad y liderazgo y como objetivos de innovación los de calidad y el mercado. Las fuentes de innovación más importantes se refieren a las actividades de investigación y desarrollo, la producción, la alta dirección y los centros de investigaciones. Los factores que limitan están relacionados con el período largo de rentabilidad de la innovación, el financiamiento y la adquisición de los insumos. Conclusiones: La evaluación de la innovación en el centro de biotecnología corroboró la significación que tiene para la empresa la estrategia de innovación como factor clave, que lo ubica en una posición de excelencia en la industria biofarmacéutica cubana e internacional.

Currently, the development of the economy based on knowledge and innovation is an essential premise for the progress of society. In this regard, this work addresses the main elements of innovation management that affect the productive development of the closed cycle of Cuba´s Molecular Immunology Center. Its crucial role was ratified and it was concluded with the identification of those key aspects related to the productive improvement and the establishment of the new productive model of development of this high technology company.

Actualmente, el desarrollo de la economía basada en el conocimiento y la innovación constituye una premisa esencial para el progreso de la sociedad. En tal sentido, el presente trabajo aborda los principales elementos de la gestión de la innovación que inciden en el desarrollo productivo del ciclo cerrado del Centro de Inmunología Molecular de Cuba. Se ratificó su papel decisivo y se concluyó con la identificación de aquellos aspectos clave relacionados con la mejora productiva y el establecimiento del nuevo modelo productivo de desarrollo de esta empresa de alta tecnología.

Hace 20 años, el Dr. Agustín Lage Dávila, amigo, eminente médico y científico cubano, escribió un artículo que tituló "Desafíos del desarrollo. El problema de las nuevas funciones de la investigación en la sociedad, visto desde la perspectiva de un hombre de laboratorio y en un país en desarrollo". Este trabajo fue publicado en la revista Ciencia, Innovación y Desarrollo (La Habana); en su volumen 1, número 1, de 1995. Después de obtener la aprobación del Dr. Lage para su reproducción en Medisur -lo cual agradecemos mucho-, hemos considerado ponerlo a disposición de nuestros lectores, por su calidad y por la actualidad que mantienen las ideas que aquí se exponen. DR. C. Alfredo Darío Espinosa Brito.

The clinical research does not finish with the registration of a new drug, but with the modification of the population health indexes. This paper set forth the experience of the Cuban biotechnology in cancer control, in order to achieve the reduction of mortality rate from malignant tumors. Biotechnology has four areas of remarkable impact in cancer control: first, the primary prevention by means of prophylactic vaccines; second, the techniques for early diagnosis; third, the stratification of patients according to the molecular prognostic or predictive biomarkers and fourth, the treatment of advanced disseminated cancer with therapeutic cancer vaccines and monoclonal antibodies that detect specific targets in tumors. The use of these therapies has entailed a shift of paradigm in the cancer therapy. The Cuban experience has been successful due to the existence of a high standard health system based on complete coverage and equal access, the development of the primary medical care- the core of the Cuban health system -and the advance of a national, innovative biotech industry with manufacturing capacity to meet the national demand and to export products. In spite of the advances, big technical and methodological challenges still remain. Post-registration scientific research would define the strategy to optimize the impact of the new products in the population's health, aimed at increasing the life expectancy of the Cuban people.

La investigación clínica no termina con el registro del nuevo medicamento, sino con la modificación de los indicadores de salud poblacional. Este artículo ilustra la experiencia de la biotecnología cubana en el propósito de contribuir a la reducción de la mortalidad por tumores malignos. En el control del cáncer, la biotecnología tiene cuatro espacios de impacto: el primero es en la prevención primaria mediante vacunas profilácticas, el segundo, consiste en las técnicas de diagnóstico precoz, el tercero es la estratificación de los pacientes mediante marcadores moleculares pronósticos o predictivos y el cuarto rol radica en el tratamiento de la enfermedad diseminada con vacunas terapéuticas y anticuerpos monoclonales que reconocen blancos específicos en los tumores. El uso de estas terapias ha traído consigo un cambio de paradigma del tratamiento del cáncer. La experiencia cubana ha sido exitosa debido a la existencia de un sistema de salud con altos estándares basado en la cobertura completa y equidad de acceso, el desarrollo del nivel primario de atención médica, centro de gravedad del sistema cubano y el desarrollo en las últimas tres décadas de una industria biotecnológica nacional, innovadora y con capacidad productiva para cubrir las necesidades nacionales de productos y exportar. A pesar de los avances, quedan grandes retos técnicos y metodológicos. La investigación científica posregistro permitirá trazar la estrategia para optimizar el impacto de los nuevos productos en la salud poblacional, encaminada a incrementar la esperanza de vida de los cubanos.

The clinical research does not finish with the registration of a new drug, but with the modification of the population health indexes. This paper set forth the experience of the Cuban biotechnology in cancer control, in order to achieve the reduction of mortality rate from malignant tumors. Biotechnology has four areas of remarkable impact in cancer control: first, the primary prevention by means of prophylactic vaccines; second, the techniques for early diagnosis; third, the stratification of patients according to the molecular prognostic or predictive biomarkers and fourth, the treatment of advanced disseminated cancer with therapeutic cancer vaccines and monoclonal antibodies that detect specific targets in tumors. The use of these therapies has entailed a shift of paradigm in the cancer therapy. The Cuban experience has been successful due to the existence of a high standard health system based on complete coverage and equal access, the development of the primary medical care- the core of the Cuban health system -and the advance of a national, innovative biotech industry with manufacturing capacity to meet the national demand and to export products. In spite of the advances, big technical and methodological challenges still remain. Post-registration scientific research would define the strategy to optimize the impact of the new products in the population's health, aimed at increasing the life expectancy of the Cuban people.

La investigación clínica no termina con el registro del nuevo medicamento, sino con la modificación de los indicadores de salud poblacional. Este artículo ilustra la experiencia de la biotecnología cubana en el propósito de contribuir a la reducción de la mortalidad por tumores malignos. En el control del cáncer, la biotecnología tiene cuatro espacios de impacto: el primero es en la prevención primaria mediante vacunas profilácticas, el segundo, consiste en las técnicas de diagnóstico precoz, el tercero es la estratificación de los pacientes mediante marcadores moleculares pronósticos o predictivos y el cuarto rol radica en el tratamiento de la enfermedad diseminada con vacunas terapéuticas y anticuerpos monoclonales que reconocen blancos específicos en los tumores. El uso de estas terapias ha traído consigo un cambio de paradigma del tratamiento del cáncer. La experiencia cubana ha sido exitosa debido a la existencia de un sistema de salud con altos estándares basado en la cobertura completa y equidad de acceso, el desarrollo del nivel primario de atención médica, centro de gravedad del sistema cubano y el desarrollo en las últimas tres décadas de una industria biotecnológica nacional, innovadora y con capacidad productiva para cubrir las necesidades nacionales de productos y exportar. A pesar de los avances, quedan grandes retos técnicos y metodológicos. La investigación científica posregistro permitirá trazar la estrategia para optimizar el impacto de los nuevos productos en la salud poblacional, encaminada a incrementar la esperanza de vida de los cubanos.

The article presents global data on access to pharmaceuticals and discusses underlying barriers. Two are highly visible: pricing policies and intellectual property rights; two are less recognized: the regulatory environment and scientific and technological capacities. Two ongoing transitions influence and even distort the problem of universal access to medications: the epidemiologic transition to an increasing burden of chronic non-communicable diseases; and the growing role of biotechnology products (especially immunobiologicals) in the pharmacopeia. Examples from Cuba and Brazil are used to explore what can and should be done to address commercial, regulatory, and technological aspects of assuring universal access to medications.